External seminar – Lori Buhlman, Midwestern University
Invited by Giulia Bertolin, Lori Buhlman, will present his recent research in neuroscience and mitochondrial mechanisms related to Parkinson's disease.
Vendredi 23 janvier 2026, 11h00
Uncovering the roles of redox factors in parkin-null Drosophila dopaminergic neurodegeneration
Parkin-null Drosophila have selective degeneration of dopaminergic neurons that are functionally homologous to those of the mammalian substantia nigra pars compacta, which degenerates in familial and idiopathic Parkinson’s disease (PD). Degeneration of these neurons causes the hallmark PD motor symptoms and decreased motivated behavior in Drosophila. We have demonstrated that elevated mitochondrial protein oxidation, hydrogen peroxide levels, and glutathione redox equilibrium may contribute to the degeneration of Drosophila protocerebral posterior lateral region 1 (PPL1) neurons. At the whole-brain level, parkin-null flies have decreased protein oxidation and increased glutathione antioxidant (GSH) levels. If non-degenerating neurons have robust antioxidant capacity that is lacking in PPL1, then compounds that catalyze environment-dependent (i.e., bi-directional) redox reactions may be more promising therapeutic candidates. Redox active manganese porphyrins (MnPs) can quench reactive oxygen species like superoxide, carbonate radicals, nitric oxide, and peroxynitrite, and they can both consume and generate hydrogen peroxide.
They also influence redox signaling via oxidization/glutathionylation of NF-κB and nrf2 regulator Keap1. We raised parkin-null flies on different MnPs (MnE or MnBuOE) and foundthat improvements in motivated behavior (climbing) by the more brain-penetrant MnBuOE were associated with a reduction in PPL1 mitochondrial hydrogen peroxide levels and augmented glutathione redox equilibrium. Interestingly, these flies had a shorter lifespan than untreated flies. Our preliminary data show that decreased MnBuOE exposure dramatically increases parkin-null lifespan, but improvements in motivated behavior are lost. We are currently repeating these experiments using flies raised on a ovel MnP that has similar reactivity as well as improved bioavailability and safety profiles. We have also expanded our studies to include measurements of protein nitration, an innate immune system signaling marker, that is decreased in whole brains but not in PPL1. Our results highlight mechanisms by which the absence of parkin triggers oxidative stress cascades. MnP-05 experiments will help address its utility for clinical trial.
Lori Buhlman is a professor of biomedical sciences at Midwestern University, specialising in neuroscience. She also works on mitochondrial mechanisms in Parkinson's disease.
Biology, Health
Séminaire externe – Lori Buhlman, Midwestern University
Invitée par Giulia Bertolin, Lori Buhlman, présentera ses récentes recherches en neurosciences et en mécanismes mitochondriaux liés à la maladie de Parkinson.
Vendredi 23 janvier 2026, 11h00
Découverte du rôle des facteurs redox dans la neurodégénérescence dopaminergique chez la drosophile dépourvue de parkin
Les drosophiles dépourvues de parkin présentent une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques qui sont fonctionnellement homologues à ceux de la substance noire compacte des mammifères, qui dégénère dans la maladie de Parkinson familiale et idiopathique (MP). La dégénérescence de ces neurones provoque les symptômes moteurs caractéristiques de la MP et une diminution du comportement motivé chez la drosophile. Nous avons démontré qu'une oxydation élevée des protéines mitochondriales, des niveaux élevés de peroxyde d'hydrogène et un équilibre redox du glutathion peuvent contribuer à la dégénérescence des neurones de la région latérale postérieure 1 (PPL1) du protocérébral de la drosophile. Au niveau du cerveau entier, les mouches dépourvues de parkin présentent une diminution de l'oxydation des protéines et une augmentation des niveaux d'antioxydant glutathion (GSH). Si les neurones non dégénérés possèdent une capacité antioxydante robuste qui fait défaut dans la PPL1, alors les composés qui catalysent les réactions redox dépendantes de l'environnement (c'est-à-dire bidirectionnelles) pourraient constituer des candidats thérapeutiques plus prometteurs. Les porphyrines de manganèse (MnP) redox actives peuvent neutraliser les espèces réactives de l'oxygène telles que le superoxyde, les radicaux carbonate, l'oxyde nitrique et le peroxynitrite, et elles peuvent à la fois consommer et générer du peroxyde d'hydrogène.
Ils influencent également la signalisation redox via l'oxydation/glutathionylation du NF-κB et du régulateur nrf2 Keap1. Nous avons élevé des mouches dépourvues de parkin sur différents MnP (MnE ou MnBuOE) et avons constaté que les améliorations du comportement motivé (escalade) induites par le MnBuOE, plus pénétrant dans le cerveau, étaient associées à une réduction des niveaux de peroxyde d'hydrogène mitochondrial PPL1 et à un équilibre redox glutathion accru. Il est intéressant de noter que ces mouches avaient une durée de vie plus courte que les mouches non traitées. Nos données préliminaires montrent que la diminution de l'exposition au MnBuOE augmente considérablement la durée de vie des mouches dépourvues de parkin, mais que les améliorations du comportement motivé sont perdues. Nous répétons actuellement ces expériences en utilisant des mouches élevées sur un nouveau MnP qui présente une réactivité similaire ainsi que des profils de biodisponibilité et de sécurité améliorés. Nous avons également élargi nos études pour inclure des mesures de la nitration des protéines, un marqueur de signalisation du système immunitaire inné, qui est diminuée dans l'ensemble du cerveau, mais pas dans le PPL1. Nos résultats mettent en évidence les mécanismes par lesquels l'absence de parkin déclenche des cascades de stress oxydatif. Les expériences sur le MnP-05 permettront d'évaluer son utilité pour les essais cliniques.
Professeure en sciences biomédicales à l'université Midwestern, Lori Buhlman est spécialisée en neuroscience. Elle travaille également sur les mécanismes mitochondriaux dans la maladie de Parkinson.
Biologie, Santé
