Thesis defense - Claire Caron
Exploring mitochondrial cristae as functional and dynamic hubs of the kinase AURKA in breast cancer
Under the supervision of Giulia Bertolin
Aurora kinase A (AURKA) is a serine/threonine kinase frequently overexpressed in cancers. Recent study has revealed several different subcellular locations of AURKA, particularly within mitochondria. Consequently, mitochondrial AURKA induces organelle clearance by mitophagy, an architectural change in the inner membrane (IM), and dysregulation of the ATP production. FRET/FLIM analyses have confirmed the presence of a protein platform within the IM and cristae associated with AURKA and the mitophagy receptor Prohibitin-2 (PHB2), and central in the dysregulation mechanisms. In particular, NDUFA9, ATP5F1A/B, SAMM50, and SLC25A13 were identified as important partners. Overexpression of the kinase induces spatial reorganization of the IM as well as remodeling of the ATP5F1A and NDUFA9 interactomes, without impacting the proximity between proteins at a larger scale. Pharmacological targeting of the AURKA-PHB2 interaction by a novel small molecule, HMBB, restores the abnormal mitochondrial network organization observed following AURKA overexpression, as well as the NDUFA9 and ATP5F1A interactomes, suggesting that the AURKA kinase is central in hijacking mitochondrial metabolism. Furthermore, super-resolution microscopy results demonstrate a significant role for the SLC25A13 protein in maintaining AURKA-induced metabolic heterogeneity. In summary, this work establishes a link between the multifunctional kinase AURKA, the mitophagy receptor PHB2, and two respiratory complexes within a shared interaction platform that impacts mitochondrial function, paving the way for a novel therapeutic strategy targeting the AURKA-PHB2 interaction.
Composition of the jury
Reviewers
- Véronique PAQUIS-FLUCKLINGER, PU-PH, Université de Nice, Institut for Research on Cancer and Aging, Nice
- Julien PRUDENT, MRC Investigator, Mitochondrial Biology Unit, Cambdrige
Examiners
Izabela SUMARA, DR CNRS, Institut de Génétique, Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg
Frédéric MAZURIER, DR INSERM, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Rennes
Thesis supervisor: Giulia BERTOLIN, CR CNRS, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Rennes
Guest
- Etienne COYAUD, CR INSERM, Protéomique Réponse Inflammatoire Spectrométrie de Masse, Lille
Biology, Health
Soutenance de thèse - Claire Caron
Exploration des protéines mitochondriales comme plateforme fonctionnelle et dynamique de la kinase AURKA dans le cancer du sein
Sous la direction de Giulia Bertolin
L'Aurora kinase A (AURKA) est une sérine/thréonine kinase fréquemment surexprimée dans les cancers. Une étude récente a révélé plusieurs localisations subcellulaires distinctes de l’AURKA, notamment au sein des mitochondries. Ainsi, l’AURKA mitochondriale induit l’élimination de l’organite par mitophagie, des modifications architecturales de la membrane interne (MI), ainsi qu’une dérégulation de la production d’ATP. Des analyses par FRET/FLIM ont confirmé la présence d’une plateforme protéique au sein de la MI et des crêtes mitochondriales, associée à l’AURKA et au récepteur de mitophagie Prohibitine-2 (PHB2), et centrale dans les mécanismes de dérégulation. En particulier, NDUFA9, ATP5F1A/B, SAMM50 et SLC25A13 ont été identifiés comme des partenaires clés.
La surexpression de la kinase entraîne une réorganisation spatiale de la MI ainsi qu’un remodelage des interactomes d’ATP5F1A et de NDUFA9, sans affecter la proximité entre les protéines à plus grande échelle. Le ciblage pharmacologique de l’interaction AURKA-PHB2 par une nouvelle petite molécule, HMBB, restaure l’organisation anormale du réseau mitochondrial observée après la surexpression d’AURKA, ainsi que les interactomes de NDUFA9 et d’ATP5F1A. Cela suggère que la kinase AURKA joue un rôle central dans le détournement du métabolisme mitochondrial.
Par ailleurs, les résultats de microscopie à super-résolution mettent en évidence un rôle significatif de la protéine SLC25A13 dans le maintien de l’hétérogénéité métabolique induite par l’AURKA. En résumé, ce travail établit un lien entre la kinase multifonctionnelle AURKA, le récepteur de mitophagie PHB2 et deux complexes respiratoires au sein d’une plateforme d’interaction commune qui impacte la fonction mitochondriale, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant l’interaction AURKA-PHB2.
Composition du jury
Rapporteurs
- Véronique PAQUIS-FLUCKLINGER, PU-PH, Université de Nice, Institut for Research on Cancer and Aging, Nice
- Julien PRUDENT, MRC Investigator, Mitochondrial Biology Unit, Cambdrige
Examinateurs
- Izabela SUMARA, DR CNRS, Institut de Génétique, Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg
- Frédéric MAZURIER, DR INSERM, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Rennes
Dir. de thèse : Giulia BERTOLIN, CR CNRS, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Rennes
Invité
- Etienne COYAUD, CR INSERM, Protéomique Réponse Inflammatoire Spectrométrie de Masse, Lille
Biologie, Santé
