External seminar - Nicolas Daviaud - Tisch MS Research Center of New York
Invited by Valérie Dupé, Nicolas Daviaud, will present recent research on the use of brain organoids to study multiple sclerosis.
Human Patient-Specific Organoids as a Platform to Dissect Neural Lineage Dysregulation in Progressive Multiple Sclerosis
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system characterized by demyelination and insufficient remyelination, ultimately leading to irreversible neurological disability. Its complex etiology, driven by polygenic susceptibility and environmental triggers, makes MS particularly challenging to model in vivo. While animal models have provided key insights into inflammatory mechanisms, they incompletely recapitulate human nervous system.
Human induced pluripotent stem cell (iPSC)–derived organoids provide an innovative platform to generate organized human neural tissues directly from patients’ own cells, preserving their genetic background and enabling the study of intrinsic cellular dysfunction. Using patient-specific cerebral and spinal cord organoids representing distinct MS subtypes, we identified a marked reduction in proliferative Ki67+ cells and a depletion of the SOX2+ neural stem cell pool, particularly in primary progressive MS. This imbalance is associated with a shift in lineage specification, with increased expression of neuronal markers and altered glial marker expression, together with a pronounced impairment of oligodendrocyte differentiation, resulting in reduced myelination capacity. Mechanistically, these changes correlate with decreased expression of the cell cycle inhibitor p21, a key regulator of both cell cycle progression and oligodendrocyte differentiation, as well as dysregulation of its upstream effectors, including PAK1 and E2F1.
These findings support the existence of a genetically encoded intrinsic vulnerability in progressive MS, whereby altered stem cell dynamics impair regenerative potential. More broadly, this work positions patient-derived organoids as a powerful translational platform for precision medicine and therapeutic target discovery in neurodegeneration.
Contact : Valérie Dupé
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Biology e Health
Séminaire externe - Nicolas Daviaud - Tisch MS Research Center of New York
Invité par Valérie Dupé, Nicolas Daviaud présentera ses recherches sur l'utilisation des organoïdes cérébraux pour étudier la sclérose en plaques.
Organoïdes humains spécifiques aux patients comme plateforme pour analyser la dérégulation des lignées neuronales dans la sclérose en plaques
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central, caractérisée par une démyélinisation et une remyélinisation insuffisante, conduisant in fine à un handicap neurologique irréversible. Son étiologie complexe, déterminée par une susceptibilité polygénique et des facteurs environnementaux déclenchants, rend la SEP particulièrement difficile à modéliser in vivo. Bien que les modèles animaux aient apporté des connaissances essentielles sur les mécanismes inflammatoires, ils ne reproduisent que partiellement le système nerveux humain.
Les organoïdes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) constituent une plateforme innovante permettant de générer des tissus neuronaux humains organisés directement à partir des cellules des patients, en préservant leur patrimoine génétique et en permettant l’étude des dysfonctionnements cellulaires intrinsèques. En utilisant des organoïdes cérébraux et médullaires spécifiques de patients représentant différents sous-types de SEP, nous avons identifié une diminution marquée des cellules prolifératives Ki67+ ainsi qu’un appauvrissement du pool de cellules souches neurales SOX2+, particulièrement dans la SEP primaire progressive. Ce déséquilibre s’accompagne d’une modification de la spécification des lignées cellulaires, avec une augmentation de l’expression des marqueurs neuronaux et une altération de l’expression des marqueurs gliaux, ainsi qu’un déficit prononcé de la différenciation des oligodendrocytes, entraînant une réduction de la capacité de myélinisation. Sur le plan mécanistique, ces modifications sont corrélées à une diminution de l’expression de l’inhibiteur du cycle cellulaire p21, régulateur clé à la fois de la progression du cycle cellulaire et de la différenciation des oligodendrocytes, ainsi qu’à une dérégulation de ses effecteurs en amont, notamment PAK1 et E2F1.
Ces résultats soutiennent l’existence d’une vulnérabilité intrinsèque d’origine génétique dans les formes progressives de SEP, où l’altération de la dynamique des cellules souches compromet le potentiel régénératif. Plus largement, ce travail positionne les organoïdes dérivés de patients comme une plateforme translationnelle puissante pour la médecine de précision et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives
Contact : Valérie Dupé
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