Lorsqu'ils se rencontrent pour la première fois dans les années 70, Harry et Sally ne s'apprécient pas, mais alors pas du tout. Ils se quittent, jurant de ne plus se revoir. Cinq ans plus tard, ils se retrouvent mais rien n'a changé : leurs avis sur les relations hommes-femmes divergent du tout au tout. Cinq autres années passent, et Harry rencontre Sally à nouveau. Ils se racontent leurs expériences, leurs déceptions et se rendent compte que leur vie amoureuse est un désastre. Mais l'amitié entre Harry et Sally est-elle possible ?
