Sous la direction de Valérie Dupé

Résumé de la présentation

Le développement cérébral humain est un processus à la fois complexe et fascinant, dont la compréhension est cruciale pour relever les défis liés aux troubles neurodéveloppementaux. Au sein de l’équipe GeDiNe, mes travaux de thèse se sont concentrés sur l'étude des mécanismes impliqués dans la formation du cerveau antérieur, en particulier le rôle de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH) dans la régionalisation et la morphogenèse du tissu neuroectodermique. Ce travail s’inscrit dans le cadre des recherches sur l'holoprosencéphalie (HPE), une malformation cérébrale due à des anomalies de la voie SHH.
L'HPE est une pathologie rare, caractérisée par une grande diversité phénotypique et des causes génétiques souvent complexes et mal comprises. À ce jour, seulement 30 % des patients bénéficient d'un diagnostic moléculaire. Durant ma thèse, j'ai développé des modèles in vitro basés sur des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) afin de mieux comprendre cette maladie et l'implication de la voie SHH. Mes travaux ont permis de créer un modèle de différenciation des iPSCs en neuroectoderme antérieur ventral, correspondant au tissu primaire affecté par l'HPE.
Grâce à ce modèle, j'ai démontré l'impact de l'inhibition de la voie SHH sur la formation des tissus ventraux et dorsaux du cerveau en développement. Des analyses transcriptomiques ont permis de décrire les profils moléculaires du tissu sain et de celui affecté par une dérégulation graduelle de SHH. Ces analyses ont également conduit à l'identification de nouveaux gènes cibles potentiels de SHH, ouvrant ainsi la voie à la découverte de nouveaux biomarqueurs pour l’HPE. De plus, l'utilisation de la technologie CRISPR/Cas9 a permis de valider ces cibles dans un modèle génétique de l'HPE.
En résumé, cette thèse constitue une avancée majeure dans la modélisation de l'HPE, en proposant une approche novatrice pour explorer les mécanismes de la voie SHH. Les résultats obtenus pourraient améliorer le diagnostic moléculaire et conduire au développement d'outils prédictifs pour une meilleure prise en charge des patients atteints d’HPE.

Composition du jury

• Mr. Alexandre Baffet est un expert en biologie cellulaire de la neurogenèse des mammifères. Il travaille au sein de l’Unité de Biologie Cellulaire et Cancer à l’Institut Curie, CNRS UMR144, située à Paris. Son travail porte principalement sur les mécanismes cellulaires impliqués dans le développement neuronal et la prolifération cellulaire.
• Mme. Marion Delous est chercheuse au Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, INSERM U1028 - CNRS UMR5292, et elle est rattachée à l’Université Lyon 1. Son expertise réside dans l'étude des mécanismes neurobiologiques, en particulier dans le contexte des troubles neurodéveloppementaux.
• Me. Frédéric Laumonnier est spécialiste en neurogénomique et physiopathologie neuronale. Il fait partie de l’UMR 1253 Imagerie & Cerveau à la Faculté de Médecine de Tours. Ses recherches se concentrent sur les bases génétiques des maladies neurologiques, et il utilise des approches d'imagerie avancées pour mieux comprendre les dysfonctionnements neuronaux.
• Mr. Frédéric Chalmel est chercheur à l’IRSET, Université de Rennes, INSERM. Il possède une expertise dans la régulation transcriptionnelle et les mécanismes d'expression génique, contribuant à la compréhension des processus impliqués dans la physiologie et la physiopathologie du tractus urogénital.
• Mme. Valérie Dupé est chercheuse à l’IGDR (Institut de Génétique et Développement de Rennes), au sein de l’Université de Rennes et du CNRS. Son travail porte sur les voies de signalisation moléculaire et leur impact sur le développement cérébral, en particulier dans le cadre des pathologies rares du neurodéveloppement.
• Mme. Marie De Tayrac est associée à l’IGDR et au Service de Génétique Moléculaire et Génomique du CHU de Rennes. Elle se spécialise dans les études génétiques et moléculaires, en mettant l'accent sur l'identification des mutations responsables de maladies génétiques et leur impact sur le développement.