Thesis defense - Flore Miomandre
Development of new peptide-based antimicrobial agents targeting the trans-translation pathway in pathogenic bacteria
Friday 27 November, 09:00
Under the supervision of Reynald Gillet, François-Hugues Porée et Charlène Gadais
In light of the urgent threat posed by antibiotic resistance, this PhD project aims to develop new antibacterial peptides that target a previously unexplored mechanism: trans-translation. This rescue process of bacterial ribosomes that have become stalled during protein synthesis is essential for bacteria survival and is specific to prokaryotes, making it an ideal and selective target. More specifically, our strategy is based on the C-terminal tail of the SmpB protein, a key player in this recognition process. By designing peptides that mimic this tail, we seek to block trans-translation, thereby offering a therapeutic alternative potentially free of resistance mechanisms. This work demonstrates that a peptide comprising the last 29 amino acids of the C-terminal tail of SmpB selectively and effectively inhibits trans-translation in vitro in E. coli. Its mechanism of action, which involves competition with the native SmpB protein, has been validated by cryo-EM. This candidate was optimised by developing a shortened 24-amino acid version, which was further improved through modifications to the sequence and secondary structure. A second phase of midifications enabled the identification of a 17 amino-acid peptide with limited loss of activity.
Composition of the jury
- Céline Landon, Directrice de recherche, CNRS UPR 4301, CBM (Orléans)
- Eric Ennifar, Directeur de recherche CNRS, UMR CNRS 9002, IBMC (Strasbourg)
- Olga Iranzo, Directrice de recherche CNRS, UMR CNRS 7313, iSm2 (Marseille)
- Guillaume Compain, Maître de conférences, UMR 5248 CBMN, IECB (Bordeaux)
- Reynald Gillet, Professeur des universités, UMR CNRS 6290, ISCR (Rennes)
- François-Hugues Porée, Professeur des universités, UMR CNRS 6226, ISCR (Rennes)
- Charlène Gadais, Maîtresse de conférences, UMR CNRS 6226, ISCR (Rennes)
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Biology, Health
Soutenance de thèse - Flore Miomandre
Développement de nouveaux peptides antimicrobiens ciblant le mécanisme de trans-traduction chez les bactéries pathogènes
Friday 27 November, 09:00
Sous la direction de Reynald Gillet, François-Hugues Porée et Charlène Gadais
Face à l'urgence de l'antibiorésistance, ce projet de thèse vise à développer de nouveaux peptides antibactériens selon une stratégie ciblant un mécanisme alternatif et encore sous-exploité : la trans-traduction.
Ce processus de sauvetage des ribosomes bactériens bloqués lors de la synthèse protéique est essentiel à la survie des bactéries et spécifique aux procaryotes, ce qui en fait une cible idéale et sélective. Plus précisément, notre stratégie s'appuie sur la queue C-terminale de la protéine SmpB, actrice clé de la reconnaissance des ribosomes bloqués et de l’initiation du processus de sauvetage. En concevant des peptides mimes de cette queue, nous cherchons à bloquer la trans-traduction, proposant une alternative thérapeutique originale et potentiellement exempte de mécanismes résistances.
Ce travail démontre qu’un peptide composé des 29 derniers acides aminés de la queue C-ter de SmpB inhibe in vitro sélectivement et efficacement la trans-traduction chez E. coli. Son mode d’action par compétition avec la protéine native SmpB a été validé par cryo-EM. Ce candidat a été optimisé en développant une nouvelle séquence raccourcie à 24 résidus, et optimisée par des modifications de séquence et de structure secondaire. Une deuxième phase de modifications a permis l’identification d’un peptide de 17 acides aminés avec une perte limitée d’activité.
Composition du jury
- Céline Landon, Directrice de recherche, CNRS UPR 4301, CBM (Orléans)
- Eric Ennifar, Directeur de recherche CNRS, UMR CNRS 9002, IBMC (Strasbourg)
- Olga Iranzo, Directrice de recherche CNRS, UMR CNRS 7313, iSm2 (Marseille)
- Guillaume Compain, Maître de conférences, UMR 5248 CBMN, IECB (Bordeaux)
- Reynald Gillet, Professeur des universités, UMR CNRS 6290, ISCR (Rennes)
- François-Hugues Porée, Professeur des universités, UMR CNRS 6226, ISCR (Rennes)
- Charlène Gadais, Maîtresse de conférences, UMR CNRS 6226, ISCR (Rennes)
Biologie, Santé
