External seminar - Valérie Garcia, Centre de recherche en cancérologie de Marseille
Invited by Gwenaël Rabut, Valérie Garcia, researcher at CNRS, aims at understanding the mechanisms that regulate the formation and repair of DNA double-strand breaks.
Freitag 13 Februar, 11:00
Spatial control of meiotic double-strand-breaks by the DNA damage response checkpoint kinase Tel1/ATM
DNA double-strand breaks (DSBs) pose a major threat to genome stability, as they can lead to mutations, chromosomal rearrangements, and cancer. Paradoxically, these potentially deleterious lesions are deliberately formed during meiosis to initiate homologous recombination (HR), a repair process that is essential for accurate chromosome segregation and the generation of genetic diversity.
Meiotic DSBs are formed by the type-II topoisomerase Spo11 at specific genomic regions known as recombination hotspots, which frequently coincide with gene promoters. Our research aims to elucidate how programmed meiotic DSBs are spatially regulated and repaired, using Saccharomyces cerevisiae as a model organism. We previously showed that meiotic DSB formation is subject to interference, whereby the occurrence of a DSB locally suppresses additional breaks on the same chromatid over distances of up to ~80 kb [1]. This negative feedback mechanism is mediated by the DNA damage response kinase Tel1/ATM. We also demonstrated that multiple DSBs can form in a coordinated manner within individual recombination hotspots, generating “hyperlocalized” double cuts (DCs) that produce DNA gaps repaired by homologous recombination [2]. Tel1-mediated DSB interference and hyperlocalized DCs are evolutionarily conserved from yeast to mammals.
In this seminar, I will first outline our recent findings demonstrating the dynamic localization of Tel1 on meiotic chromosomes and its functional interplay with Xrs2 in the regulation of DSB interference [3]. I will then present unpublished data integrating site-specific and genome-wide analyses, revealing that loss of Tel1 kinase activity results in severe deregulation of DCs formation. We have identified Tel1-interacting factors that contribute to this process and have dissected the underlying molecular mechanisms. Collectively, our results uncover a central and multifaceted role for Tel1 in coupling chromatin remodeling to the prevention of excessive DSBs. The severe consequences of Tel1 catalytic inactivation provide important insight into the pathogenic mechanisms associated with kinase-dead ATM mutations in humans.
1. Garcia, V., Gray, S., Allison, R. M., Cooper, T. J. & Neale, M. J. Tel1(ATM)-mediated interference suppresses clustered meiotic double-strand-break formation. Nature (2015).
2. Johnson, D. et al. Concerted cutting by Spo11 illuminates meiotic DNA break mechanics. Nature 594, 572–576 (2021).
3. Dorme, M. et al. Tel1 is recruited at chromosomal loop/axis contact sites to modulate meiotic DNA double-strand breaks interference. PLoS Genet 21, e1011904 (2025).
Contact: Gwenaël Rabut
Biology, Health und Cancer
Séminaire externe - Valérie Garcia, Centre de recherche en cancérologie de Marseille
Invitée par Gwenaël Rabut, Valérie Garcia, chercheuse CNRS, cherche à comprendre les mécanismes régulant la formation et la réparation des cassures double brin de l'ADN.
Freitag 13 Februar, 11:00
Contrôle spatial des cassures double-brin de l'ADN au cours de la méiose par la kinase Tel1/ATM
Les cassures double-brin de l’ADN sont des lésions particulièrement délétères. Elles peuvent entraîner des mutations ou des remaniements chromosomiques et sont à l’origine de cancers. Paradoxalement, des cassures double-brin sont formées intentionnellement au cours de la méiose afin d’initier des recombinaisons homologues entre chromosome, ce qui permet leur bonne ségrégation et génère de la diversité génétique.
Nous cherchons à élucider comment ces cassures double-brin de l’ADN programmées lors de la méiose sont régulées spatialement et réparées, en utilisant la levure S. cerevisiae comme organisme modèle. Nous avons démontré que la formation des cassures méiotiques est soumise à une interférence, l'apparition d'une cassure supprimant localement la formation de cassures supplémentaires sur la même chromatide sur des distances pouvant atteindre ~80 kb. Ce mécanisme de rétroaction négative est médié par la kinase Tel1/ATM.
Au cours de ce séminaire, je présenterai nos résultats récents obtenus en étudiant la localisation dynamique de Tel1 sur les chromosomes méiotiques et son interaction fonctionnelle avec la protéine Xrs2. Je présenterai également des données intégrant des analyses ciblées et génomiques et révélant qu’une perte de l'activité kinase de Tel1 entraîne une dérégulation sévère de la formation des cassures double brin de l’ADN. Globalement, nos résultats mettent en évidence un rôle central et multifacette de Tel1 dans la prévention d’un excès de cassures et fournissent des informations importantes sur les mécanismes pathogènes associés aux mutations de la kinase ATM chez l'homme.
Contact: Gwenaël Rabut
Biologie, Santé und Cancer
