Thesis defense - Veranika Panasenkava
Induced pluripotent stem cells and transcriptomics: Deciphering the mechanisms of the SHH pathway in human brain development.
Martes 17 diciembre 2024, 14:00Pasado
Under the supervision of Valérie Dupé
Presentation summary:
The development of the human brain is an intricate and fascinating process, and understanding it is essential for addressing the challenges posed by neurodevelopmental disorders. In the GeDiNe research team, my thesis focused on the mechanisms involved in the formation of the forebrain, with a particular emphasis on the role of the Sonic Hedgehog (SHH) signaling pathway in the regionalization and morphogenesis of neuroectodermal tissue, which is crucial for forebrain formation. This work contributes to ongoing research on holoprosencephaly (HPE), a brain malformation linked to disruptions in the SHH pathway.
HPE is a rare condition with a wide phenotypic spectrum, and its genetic causes remain complex and largely unknown. Currently, only 30% of HPE patients receive a molecular diagnosis. To address this gap, my thesis aimed to develop in vitro models based on induced pluripotent stem cells (iPSCs) to further investigate the role of SHH in this disease. I successfully established a model for differentiating iPSCs into ventral anterior neuroectoderm, the primary tissue affected in HPE.
Through this model, I demonstrated how inhibition of the SHH pathway influences the development of ventral and dorsal forebrain tissues. Transcriptomic analyses provided detailed molecular profiles of healthy and SHH-deregulated tissues, uncovering new potential SHH target genes that could serve as biomarkers for HPE. Additionally, CRISPR/Cas9 technology was used to validate these targets in a genetic model of the disease.
In summary, this thesis represents a significant advancement in HPE modeling by introducing an innovative approach to studying the mechanisms of the SHH pathway. The findings have the potential to improve molecular diagnostics and facilitate the development of predictive tools for better clinical management of HPE patients.
Composition of the jury:
- Alexandre Baffet - Institut Curie - Paris
- Marion Delous - Lyon 1 University
- Frédéric Laumonnier - Tours University
- Frédéric Chalmel - IRSET, Rennes
- Valérie Dupé - Inserm, IGDR Rennes
- Marie De Tayrac - CHU de Rennes, IGDR
Biology i Health
Soutenance de thèse - Veranika Panasenkava
Cellules souches pluripotentes induites et transcriptomique : décryptage des mécanismes de la voie SHH dans le développement du cerveau humain.
Martes 17 diciembre 2024, 14:00Pasado
Sous la direction de Valérie Dupé
Résumé de la présentation
Le développement cérébral humain est un processus à la fois complexe et fascinant, dont la compréhension est cruciale pour relever les défis liés aux troubles neurodéveloppementaux. Au sein de l’équipe GeDiNe, mes travaux de thèse se sont concentrés sur l'étude des mécanismes impliqués dans la formation du cerveau antérieur, en particulier le rôle de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH) dans la régionalisation et la morphogenèse du tissu neuroectodermique. Ce travail s’inscrit dans le cadre des recherches sur l'holoprosencéphalie (HPE), une malformation cérébrale due à des anomalies de la voie SHH.
L'HPE est une pathologie rare, caractérisée par une grande diversité phénotypique et des causes génétiques souvent complexes et mal comprises. À ce jour, seulement 30 % des patients bénéficient d'un diagnostic moléculaire. Durant ma thèse, j'ai développé des modèles in vitro basés sur des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) afin de mieux comprendre cette maladie et l'implication de la voie SHH. Mes travaux ont permis de créer un modèle de différenciation des iPSCs en neuroectoderme antérieur ventral, correspondant au tissu primaire affecté par l'HPE.
Grâce à ce modèle, j'ai démontré l'impact de l'inhibition de la voie SHH sur la formation des tissus ventraux et dorsaux du cerveau en développement. Des analyses transcriptomiques ont permis de décrire les profils moléculaires du tissu sain et de celui affecté par une dérégulation graduelle de SHH. Ces analyses ont également conduit à l'identification de nouveaux gènes cibles potentiels de SHH, ouvrant ainsi la voie à la découverte de nouveaux biomarqueurs pour l’HPE. De plus, l'utilisation de la technologie CRISPR/Cas9 a permis de valider ces cibles dans un modèle génétique de l'HPE.
En résumé, cette thèse constitue une avancée majeure dans la modélisation de l'HPE, en proposant une approche novatrice pour explorer les mécanismes de la voie SHH. Les résultats obtenus pourraient améliorer le diagnostic moléculaire et conduire au développement d'outils prédictifs pour une meilleure prise en charge des patients atteints d’HPE.
Composition du jury
- Mr. Alexandre Baffet est un expert en biologie cellulaire de la neurogenèse des mammifères. Il travaille au sein de l’Unité de Biologie Cellulaire et Cancer à l’Institut Curie, CNRS UMR144, située à Paris. Son travail porte principalement sur les mécanismes cellulaires impliqués dans le développement neuronal et la prolifération cellulaire.
- Mme. Marion Delous est chercheuse au Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, INSERM U1028 - CNRS UMR5292, et elle est rattachée à l’Université Lyon 1. Son expertise réside dans l'étude des mécanismes neurobiologiques, en particulier dans le contexte des troubles neurodéveloppementaux.
- Me. Frédéric Laumonnier est spécialiste en neurogénomique et physiopathologie neuronale. Il fait partie de l’UMR 1253 Imagerie & Cerveau à la Faculté de Médecine de Tours. Ses recherches se concentrent sur les bases génétiques des maladies neurologiques, et il utilise des approches d'imagerie avancées pour mieux comprendre les dysfonctionnements neuronaux.
- Mr. Frédéric Chalmel est chercheur à l’IRSET, Université de Rennes, INSERM. Il possède une expertise dans la régulation transcriptionnelle et les mécanismes d'expression génique, contribuant à la compréhension des processus impliqués dans la physiologie et la physiopathologie du tractus urogénital.
- Mme. Valérie Dupé est chercheuse à l’IGDR (Institut de Génétique et Développement de Rennes), au sein de l’Université de Rennes et du CNRS. Son travail porte sur les voies de signalisation moléculaire et leur impact sur le développement cérébral, en particulier dans le cadre des pathologies rares du neurodéveloppement.
- Mme. Marie De Tayrac est associée à l’IGDR et au Service de Génétique Moléculaire et Génomique du CHU de Rennes. Elle se spécialise dans les études génétiques et moléculaires, en mettant l'accent sur l'identification des mutations responsables de maladies génétiques et leur impact sur le développement.
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