External seminar – Vincent Geli, Institute for Research on Cancer and Aging
Invited by Marie-Dominique Galibert, Vincent Geli, is CNRS senior researcher at the Institute for Research on Cancer and Ageing (IRCAN).
TERT drives liver tumorigenesis beyond telomere elongation
Neoplastic cells can achieve replicative immortality by reactivating telomere length–maintenance mechanisms. In melanoma and hepatocellular carcinoma (HCC), this is frequently accomplished through activating mutations in the promoter of the telomerase reverse transcriptase (TERT), which restore TERT expression. These mutations are thought to occur early in carcinogenesis. In HCC, telomerase reactivation is commonly viewed as a compensatory response to critical telomere shortening that prevents senescence.
We generated two mouse models, p21⁺/Tert and p21⁺/TertCi, that express either TERT or its catalytically inactive form under the control of the p21 promoter, establishing a feedback loop that restricts telomerase expression to p21-positive cells. By 18–20 months of age, we found that approximately 25% of mice from both genotypes developed liver tumors with histopathological features resembling human hepatocellular carcinoma (HCC). Whole-exome sequencing identified activating Ctnnb1 mutations and recurrent PP1 subunit alterations in p21⁺/Tert tumors, whereas p21⁺/TertCi tumors harbored activating HrasGln61Lys mutations associated with elevated C>A transversions. Both models exhibited chromosomal aberrations commonly observed in human HCC. Transcriptomic analyses revealed that β-catenin–activated tumors recapitulated gene expression signatures of human HCC, while MAPK-mutated tumors showed profiles consistent with MAPK/ERK pathway activation. Metabolically, both genotypes demonstrated increased glycolysis, over expression amino-acid transporters, and suppression of gluconeogenesis, including downregulation of FBP1, but expressed distinct NRF2 target genes. Spatial profiling further revealed reduced HNF4α-positive hepatocytes across tumors, independent of Hnf4α transcription, and markedly diminished immune cell infiltration particularly in β-catenin–activated tumors.
Collectively, our findings uncover telomere-independent functions of TERT and identify molecular and metabolic features with potential relevance for predicting immunotherapy response.
Contact: Marie-Dominique Galibert
Biology, Health & Cancer
Séminaire externe – Vincent Geli, Institute for Research on Cancer and Aging
Invité par Marie-Dominique Galibert, Vincent Geli, est directeur de recherche de classe exceptionnelle CNRS à l’Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN).
TERT favorise la tumorigenèse hépatique au‑delà de l’allongement des télomères
Pour atteindre l’immortalité réplicative, les cellules cancéreuses réactivent les mécanismes de maintien de la longueur des télomères. Dans le mélanome et le carcinome hépatocellulaire (HCC), cette réactivation passe souvent par des mutations activatrices dans le promoteur de la télomérase (TERT), qui restaurent son expression. Elle est généralement considérée comme une réponse précoce qui compense le raccourcissement critique des télomères, prévenant ainsi la sénescence réplicative.
Nous avons généré deux modèles murins, p21⁺/Tert et p21⁺/TertCi, exprimant soit TERT, soit une forme catalytiquement inactive, sous le contrôle du promoteur p21, limitant ainsi l’expression deTERT aux cellules positives pour p21. Nous avons observé qu'à 18–20 mois, environ 25 % des souris des deux génotypes développaient des tumeurs hépatiques aux caractéristiques histopathologiques proches de l’HCC humain. Le séquençage des tumeurs a révélé des mutations activatrices de Ctnnb1 et des altérations récurrentes des sous-unités de la phosphatase PP1 dans les tumeurs p21⁺/Tert, tandis que les tumeurs p21⁺/TertCi présentaient des mutations activatrices HrasGln61Lys associées à une augmentation des transversions C>A. Les deux modèles présentaient des altérations chromosomiques typiques de l’HCC humain.
L’analyse transcriptomique a montré que les tumeurs mutées sur la β-caténine reproduisaient les signatures d’expression génique de l’HCC humain, tandis que les tumeurs mutées dans hRAS présentaient des profils compatibles avec l’activation de la voie MAPK/ERK. Sur le plan métabolique, les deux génotypes montraient une glycolyse accrue, une surexpression des transporteurs d’acides aminés, et une répression de la gluconéogenèse, incluant FBP1, tout en exprimant des gènes cibles de NRF2 distincts. L'analyse de l'architecture des tumeurs a révélé une réduction des hépatocytes HNF4α-positifs, indépendamment de sa transcription, ainsi qu’une diminution marquée de l’infiltration des cellules immunitaires, particulièrement dans les tumeurs mutées sur la β-caténine.
Dans l’ensemble, nos résultats montrent que des fonctions non-canoniques de TERT contribuent à la formation et au développement des HCC et identifient des caractéristiques moléculaires et métaboliques susceptibles de guider la prédiction de la réponse à l’immunothérapie.
Contact : Marie-Dominique Galibert
Biologie, Santé & Cancer
