Thesis defense - Jules Garreau
Transcriptional signatures and improvements in the diagnosis of neurodevelopmental disorders
Under the supervision of Marie de Tayrac
Despite advances in high-throughput sequencing, a large proportion of patients with neurodevelopmental disorders remain without a molecular diagnosis. Current diagnostic tools primarily search for a single variant capable of explaining the disease on its own, and poorly account for cases in which several moderate-effect variants contribute together to the phenotype.
Holoprosencephaly (HPE), a malformation of the anterior brain most often associated with disruption of the Sonic Hedgehog (SHH) pathway, illustrates this difficulty well. Its diagnosis is hampered by strong genetic heterogeneity, incomplete penetrance, and the lack of access to the affected tissue, the embryonic anterior neuroectoderm.
This bioinformatics thesis proposes using transcriptomic data as a context for interpreting variants in patients with HPE. A model of anterior neuroectoderm derived from induced pluripotent stem cells served as the starting point. I carried out the bioinformatic analyses of its characterization, which described the transcriptional dynamics of dorsal and ventral specification of the anterior brain, as well as the spectrum of cellular identities obtained under increasing SHH inhibition. These data then enabled me to build a tissue-specific co-expression network. For each patient, genes carrying rare variants were propagated through this network by random walk with restart. In the HPE cohort, this propagation revealed a signal associated with abnormalities of the anterior brain and midline, which was not found in a control cohort. Twenty-five candidate genes were thus proposed, including LRP2 and NDST1, already identified in families in which HPE follows oligogenic inheritance.
These results suggest that a disease-relevant cellular context can help make sense of scattered variants that gene-by-gene analysis overlooks. The approach could thus guide the re-evaluation of variants in patients still lacking a diagnosis, in HPE as in other neurodevelopmental disorders.
Composition of the jury
- Aurélien DE REYNIÈS, PU-PH, Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM U1138, Université Paris Cité, Paris
- Antonio RAUSELL, MCU-PH, Institut Imagine, INSERM UMR1163, Université Paris Cité, Paris
- Frédéric CHALMEL, Directeur de Recherche, EHESP, IRSET, INSERM UMR S1085 Université de Rennes, Rennes
- Yuna BLUM, Chargée de Recherche, IGDR, CNRS UMR6290, ERL INSERM U1305, Université de Rennes, Rennes
- Valérie DUPÉ, Chargée de Recherche, IGDR, CNRS UMR6290, ERL INSERM U1305, Université de Rennes, Rennes
- Sandra MERCIER, PU-PH, Institut du thorax, INSERM UMR1087, CNRS UMR6291, Université de Nantes, Nantes
Biology & Health
Soutenance de thèse - Jules Garreau
Signatures transcriptionelle et améliorations du diagnostic des troubles du neurodéveloppement
Sous la direction de Marie de Tayrac
Malgré les progrès du séquençage à haut débit, une grande partie des patients atteints de troubles du neurodéveloppement reste sans diagnostic moléculaire. Les outils diagnostiques actuels cherchent surtout un variant capable d’expliquer à lui seul la maladie, et rendent mal compte des cas où plusieurs variants d’effet modéré contribuent ensemble au phénotype.
L’holoprosencéphalie (HPE), une malformation du cerveau antérieur le plus souvent liée à une altération de la voie Sonic Hedgehog (SHH), illustre bien cette difficulté. Son diagnostic se heurte en effet à une forte hétérogénéité génétique, à une pénétrance incomplète et à l’absence d’accès au tissu atteint, le neuroectoderme antérieur embryonnaire.
Cette thèse de bioinformatique propose d’utiliser des données transcriptomiques comme contexte pour interpréter les variants des patients atteints d’HPE. Un modèle de neuroectoderme antérieur dérivé de cellules souches pluripotentes induites a servi de point de départ. J’ai mené les analyses bioinformatiques de sa caractérisation, qui ont décrit la dynamique transcriptionnelle de la spécification dorsale et ventrale du cerveau antérieur, ainsi que le spectre d’identités cellulaires obtenu sous une inhibition croissante de SHH. Ces données m’ont ensuite permis de construire un réseau de co-expression propre à ce tissu. Pour chaque patient, les gènes porteurs de variants rares y ont été propagés par marche aléatoire avec redémarrage. Dans la cohorte HPE, cette propagation fait ressortir un signal associé aux anomalies du cerveau antérieur et de la ligne médiane, que l’on ne retrouve pas dans une cohorte témoin. Vingt-cinq gènes candidats ont ainsi été proposés, parmi lesquels LRP2 et NDST1, déjà identifiés dans des familles où l’HPE relève d’une hérédité oligogénique.
Ces résultats suggèrent qu’un contexte cellulaire proche de la maladie peut aider à donner un sens à des variants dispersés, que l’analyse gène par gène laisse de côté. L’approche pourrait ainsi orienter la réévaluation des variants chez les patients encore sans diagnostic, dans l’HPE comme dans d’autres troubles du neurodéveloppement.
Composition du jury
- Aurélien DE REYNIÈS, PU-PH, Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM U1138, Université Paris Cité, Paris
- Antonio RAUSELL, MCU-PH, Institut Imagine, INSERM UMR1163, Université Paris Cité, Paris
- Frédéric CHALMEL, Directeur de Recherche, EHESP, IRSET, INSERM UMR S1085 Université de Rennes, Rennes
- Yuna BLUM, Chargée de Recherche, IGDR, CNRS UMR6290, ERL INSERM U1305, Université de Rennes, Rennes
- Valérie DUPÉ, Chargée de Recherche, IGDR, CNRS UMR6290, ERL INSERM U1305, Université de Rennes, Rennes
- Sandra MERCIER, PU-PH, Institut du thorax, INSERM UMR1087, CNRS UMR6291, Université de Nantes, Nantes
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Biologie & Santé
